Mastocytózy: Od Dariérova příznaku po současnost

Nejstarší klinické popisy mastocytózy vycházejí z dermatologie. Již v roce 1869 popsali Nettleship a Tay pacienty s chronickými pigmentovanými kožními lézemi, které po mechanickém podráždění vykazovaly urtikariální reakci. Tyto projevy byly později označeny jako urticaria pigmentosa a původně byly považovány za variantu chronické kopřivky. Charakteristickým rysem se stal fenomén, kdy podráždění kůže vedlo ke vzniku pupenu a erytému – později známý jako Darierův příznak – který již tehdy naznačoval přítomnost specifické buněčné reakce.

V roce 1878 zavedl Sangster termín urticaria pigmentosa, čímž upevnil tuto jednotku v lékařské terminologii. Zásadní zlom však nastal až v roce 1887, kdy Paul Gerson Unna prokázal, že tyto kožní léze jsou charakterizovány akumulací zvláštní buněčné populace v dermis. Tím byla poprvé vytvořena přímá vazba mezi klinickým obrazem a buněčným substrátem onemocnění a mastocytóza se začala formovat jako samostatná chorobná jednotka.

Paralelně s těmito klinickými pozorováními byla objevena samotná žírná buňka. V roce 1878 popsal Paul Ehrlich pomocí nově vyvinutých anilinových barviv buňky s výraznými granuly vykazujícími metachromazii. Tyto buňky nazval „Mastzellen“, neboť se mylně domníval, že jejich granula slouží jako zdroj výživy pro okolní tkáně. Ačkoli byla tato funkční interpretace nesprávná, název se ujal a přetrval dodnes. Ehrlichův objev položil základy pro budoucí pochopení žírných buněk jako buněk bohatých na mediátory, ačkoliv jejich klíčová role v imunitních a alergických reakcích byla rozpoznána až o několik desetiletí později.

V průběhu první poloviny 20. století byly žírné buňky postupně spojovány s hypersenzitivními reakcemi a anafylaxí, zejména po identifikaci histaminu a heparinu jako hlavních složek jejich granulí. Tyto objevy poskytly patofyziologické vysvětlení mnoha systémových příznaků pozorovaných u pacientů s mastocytózou, včetně flushingu, pruritu, hypotenze či gastrointestinálních obtíží.

Po dlouhou dobu byla mastocytóza považována převážně za kožní onemocnění. Tento pohled se začal měnit ve 40. letech 20. století, kdy byly popsány případy s postižením vnitřních orgánů. Klíčovým momentem byl rok 1949, kdy Ellis publikoval pitevní nález pacienta s urticaria pigmentosa, u něhož byla prokázána infiltrace žírnými buňkami v různých orgánech. Tento nález poskytl přesvědčivý důkaz, že mastocytóza může být systémovým onemocněním s multiorgánovým postižením.

V následujících desetiletích byly publikovány další kazuistiky a menší soubory pacientů dokumentující postižení jater, sleziny, gastrointestinálního traktu, kostní dřeně a skeletu. Postupně se tak ustálil koncept systémové mastocytózy jako klinicko-patologické jednotky odlišné od čistě kožních forem, přestože diagnostická kritéria zůstávala dlouho nejednotná a převážně deskriptivní.

Zásadní posun nastal na přelomu 20. a 21. století zavedením standardizovaných diagnostických kritérií. Integrace histologického vyšetření kostní dřeně, imunofenotypizace, stanovení sérového tryptázu a molekulárně genetických metod umožnila přesnější a reprodukovatelnou diagnostiku. Klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) formalizovala hlavní a vedlejší kritéria systémové mastocytózy, která zahrnují přítomnost denzních agregátů žírných buněk, aberantní expresi povrchových markerů (např. CD25), zvýšenou bazální hladinu tryptázy a molekulární abnormality. V roce 2022 byla publikována poslední verze klasifikace WHO (WHO-5), jakož i první verze alternativní, jen lehce odlišné klasifikace ICC (International Consensus Classification).

Současně byla rozpoznána výrazná klinická heterogenita systémové mastocytózy – od indolentních forem s téměř normální délkou přežití až po agresivní varianty a leukémii žírných buněk. Zavedení konceptu tzv. B- a C-nálezů umožnilo klinicky relevantní stratifikaci pacientů podle nádorové zátěže a orgánového poškození, což mělo zásadní dopad na prognózu i terapeutická rozhodnutí.

Nejvýznamnější průlom představoval objev aktivačních mutací protoonkogenu KIT. 

V 90. letech bylo prokázáno, že mutace v kodonu 816, zejména KIT D816V, vedou k ligand-independentní aktivaci receptorové tyrosinkinázy KIT. Tento objev definitivně etabloval systémovou mastocytózu jako klonální myeloidní neoplazii.

Pozdější vývoj vysoce senzitivních molekulárních metod umožnil detekci mutace KIT D81V nejen v kostní dřeni, ale i v periferní krvi, čímž se diagnostika i monitorace onemocnění staly méně invazivními. 

Další molekulární studie odhalily u pokročilých forem systémové mastocytózy častý výskyt přidružených mutací v genech regulujících epigenetiku a sestřih RNA, což dále přiblížilo mastocytózu spektru jiných myeloidních malignit.

Po většinu 20. století byla léčba mastocytózy omezena na symptomatickou terapii a nespecifickou cytoredukci. Tento přístup se zásadně změnil až v 21. století s nástupem cílené léčby zaměřené na KIT. Schválení midostaurinu v roce 2017 pro pokročilé formy systémové mastocytózy představovalo první kauzální léčbu s prokázaným klinickým přínosem. Následně byl zaveden avapritinib, vysoce potentní inhibitor KIT D816V, který prokázal hluboké klinické i molekulární odpovědi u pacientů s pokročilým onemocněním. Prokázal také dobrý efekt u indolentních forem neodpovídajících na symptomatickou léčbu.

Současná péče o pacienty s mastocytózou kombinuje detailní molekulární diagnostiku, prognostické modely a cílenou terapii s důslednou kontrolou mediátorových symptomů a důrazem na kvalitu života. Vývoj od dermatologické kuriozity 19. století k moderní hematologii a hematoonkologii tak činí z mastocytózy jedinečný model pokroku v medicíně jako celku.

Prof. Tomáš Kozák

Literatura

Nettleship E, Tay W. Rare forms of urticaria. Br Med J 1869;2:323–330.
Sangster A. Urticaria pigmentosa. Trans Clin Soc Lond 1878;11:161–165.
Unna PG. Ueber Mastzellen. Monatsh Prakt Dermatol 1887;6:1–14.
Ehrlich P. Beiträge zur Theorie und Praxis der histologischen Färbung. Leipzig: Vogel; 1878.
Ellis JM. Urticaria pigmentosa; a report of a case with autopsy. Arch Pathol 1949;48:426–435.
Valent P, Horny HP, Escribano L, et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal. Leuk Res 2001;25:603–625.
Horny HP, Akin C, Arber DA, et al. Mastocytosis. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC; 2017.
Nagata H, Worobec AS, Oh CK, et al. Identification of a point mutation in the catalytic domain of the proto-oncogene c-kit in peripheral blood mononuclear cells of patients with mastocytosis. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:10560–10564.
Valent P, Arock M, Akin C, et al. The updated WHO and ICC classifications of mastocytosis. Leukemia 2023;37:1–14.
DeAngelo DJ, George TI, Linder A, et al. Efficacy and safety of midostaurin in advanced systemic mastocytosis. N Engl J Med 2016;374:2530–2541.
Gotlib J, Reiter A, Radia D, et al. Avapritinib in advanced systemic mastocytosis. N Engl J Med 2021;384:253–262.