Systémová mastocytóza

Pokročilá systémová mastocytóza

prof. MUDr. T. Kozák, Ph.D., MUDr. A. Jungová, Ph.D.

Mezi pokročilé formy systémové mastocytózy (AdvSM) patří agresivní SM (ASM), systémová mastocytóza asociovaná s jinou myeloidní neoplázií (SM-AMN) a mastocytární leukémie (MCL)

Agresivní systémová mastocytóza (ASM) 

Pacienti s ASM mají ≥ 1 C symptom Tab 9. a 10. a nesplňují kritéria pro MCL a SM-AMN. Agresivní SM je významně vzácnější než ISM a většinou vzniká de novo. Pacienti s rozvinutou ASM mívají výraznou břišní organomegalii, může být přítomen perikardiální výpotek, ascites, lymfadenopatie a cytopenie při infiltraci kostní dřeně. Časté jsou patologické fraktury obratů a/nebo dlouhých kostí. U méně vyvinutých případů může být nález na skeletu s velkými ložisky osteosklerózy/osteolýzy nálezem náhodným, pacient nemusí mít zpočátku žádné obtíže adekvátní k takovému obrazu. Kožní léze jsou méně časté než u ISM. Mutace KIT p.D816V se vyskytuje v ∼80 % případů. K transformaci v mastocelulární leukémii (MCL) dochází v 5-32 % případů. Medián celkové doby přežití je 3,4 - 5,7 let. U ASM bývají často přítomny i jiné “myeloidní” mutace, které svědčí mj. o postižení společné progenitorové buňky, viz tab 1. v sekci Patofyziologie. 

Systémová mastocytóza asociovaná s myeloidní neoplázií (SM-AMN) 

U pacientů se SM-AMN je přítomna nemastocytární myeloidní malignita. Jde o druhou nejčastější formu SM. Přidružená nemastocytární myeloidní malignita se může objevit ve stejnou dobu (67 % případů), nebo v intervalu 3-370 měsíců po diagnóze SM. SM-AMN je definována splňujícími diagnostickými kritérii pro systémovou mastocytózu, a dále splněnými diagnostickými kritérii asociované myeloidní malignity. 

Nejčastěji jde o:

• CMML (chronická myelomonocytární leukémie), cca 20 – 30%
• MPN (myeloproliferativní onemocnění, např esenciální trombocytémie, aj.), 20 - 45 %
• MDS (myelodysplastické syndromy), 10 - 25 %
• AML (akutní myeloidní leukémie), 3 – 6 %

Vysoká suspekce na jinou myeloidní malignitu vzniká v případě významného posunu v krevním obrazu (např. anémie, monocytóza, eosinofílie), při výrazné splenomegalii, výrazně zvýšené LDH a vysoké variantní alelové frekvence (VAF) mutace KIT p.D816V. Bývají přítomny také další somatické mutace asociované s myeloidními malignitami (TET2, SRSF2, ASXL1, SF3B1 a RUNX1). Pokud je přítomna eosinofílie, vždy bychom měli mj. vyloučit některou neoplázii s eosinofílií, u které jsou přítomny fúze genů pro tyrozinkinázy, např. PDGFR1A::FIP1L1.

Mastocytární leukémie (MCL)

Jde o vzácnou nejagresivnější formu SM (1 %), která je definována nálezem ≥ 20 % nezralých atypických mastocytů v nátěru (aspirátu) kostní dřeně. Asi 10 % této vzácné formy může probíhat jako tzv. chronická varianta MCL s málo vyjádřenými C symptomy a s lepší prognózou. Nejvíce MCL vzniká de novo a má akutní průběh s významnými C symptomy s rychlou progresí, v menší míře vzniká MCL transformací z předchozí jiné formy SM. Arbitrárně se rozlišuje také aleukemická forma MCL (< 10 % mastocytů v periferní krvi) oproti leukemické, v praxi však toto rozdělení není relevantní, neboť výskyt jakéhokoliv počtu mastocytů v periferní krvi u MCL je významným negativním prognostickým znakem. Pro akutní variantu MCL je typická přítomnost dalších mutací spojených s myeloidními malignitami (viz výše) a rezistence vůči intenzivní chemoterapii jako je indukční léčba AML, stejně tak je vzácná dlouhá remise po alogenní transplantaci kostní dřeně. Medián přežití MCL je 2 - 20 měsíců.  

Pro odhad prognózy pokročilých forem SM bylo vyvinuto několik prognostických indexů, z nichž asi nejvíce sensitivní je systém MARS (Mutation-Adjusted Risk Score), který jak název napovídá, reflektuje přítomnost dodatečných klonálních mutací k obligátní mutaci genu KIT (tab. 13 a 14).  

Tab.13: Prognostický index MARS pro pokročilou systémovou mastocytózu

Tab.14. Rizikové kategorie MARS

Léčba

U pokročilých forem systémové mastocytózy je indikovaná výše uvedená symptomatická léčba uvedená v sekci Indolentní formy mastocytóz a navíc léčba cytoredukční, nejlépe cílená terapie.  

V první linii cytoredukční cílené léčby AdvSM se dnes uplatňují inhibitory tyrozinkináz (TKI). 

Avapritinib

Avapritinib je perorální inhibitor tyrozinkináz (TKI) schválený pro léčbu pokročilých forem SM, je specifický pro KIT: inhibuje aktivační smyčku mutovaného receptoru. Standardní dávkování pro advSM je 200mg/den v jedné dávce. Užívá se do ztráty účinnosti nebo do navození neakceptovatelné toxicity. Kromě klinické odpovědi lze u některých pacientů dosáhnout avapritinibem hluboké molekulární odpovědi a po 3 letech i ústupu kostních morfologických projevů. Vedlejšími účinky této látky jsou nejčastěji periorbitální edém (69 %), anémie, průjem a trombocytopenie. U 13 % pacientů se v úvodních studiích vyskytlo jako nejzávažnější vedlejší účinek intrakraniální krvácení, což je dáváno do souvislosti s tím, že avapritinib proniká hematoencefalickou bariérou, proto je tento přípravek kontraindikován u pacientů s významnějším stupněm trombocytopenie (< 50 x 10⁹/L). 

Midostaurin

Dalším TKI schváleným pro léčbu první linie a dalších u pokročilé SM je multikinázový inhibitor midostaurin. Působí nejenom na KIT p.D816V (i wildtype), ale také na geny PDGFRα/β, VEGFR2, a FLT3.  Jde o perorální přípravek, standardní dávka je 100mg 2x denně. Užívá se do ztráty účinnosti nebo do navození neakceptovatelné toxicity. Vedlejšími účinky jsou zejména gastrointestinální obtíže (nauzea u 80% pacientů), cytopenie, vyšší hodnoty jaterních testů nebo prodloužení QTc intervalu. Tolerance léčby a zachování doporučeného dávkování jsou v delším období výzvou. 

Imatinib

Imatinib byl prvním TKI zkoušeným u SM. Jeho významnější efekt byl zaznamenán pouze u KIT p.D816V negativních pacientů, zejména u vzácných mutací KIT p.F522C nebo p.K509I. V těchto raritních případech může jít o lék volby. Imatinib je také účinný u vzácné dobře diferencované systémové mastocytózy (WDSM, viz výše), u níž se často mutace KIT p.D816V neprokáže.  

Kladribin (2-chlordeoxyadenosin) 

Kladribin představuje neselektivní cytoredukční terapii, tedy chemoterapii. Před vstupem inhibitorů tyrozinkináz do léčby SM to byla hlavní modalita v terapii pokročilých SM, zejména ASM a MCL. Jeho výhodou je časově omezená terapie a rychlý nástup účinku (tzv. debulking effect). Užívá se v nejčastěji podkožní aplikaci v dávce 0,14mg/kg/den po dobu 5 dnů v jednom cyklu. Cyklus se opakuje po 4 - 6 týdnech, celkem podáváme 4 – 9 cyklů v závislosti na odpovědi a toleranci. Nevýhodou kladribinu je myelotoxicita, imunosuprese a vznik možných oportunních infekcí. Využívá se v první linii při nutnosti debulkingu a dále jako salvage terapie u pacientů po selhání léčby TKI nebo jiné cytoredukční terapie.

Interferon alfa

Interferon alfa (dnes pegylované formy) s kortikosteroidy nebo bez nich hraje v léčbě pokročilé SM dnes spíš okrajovou roli. Jeho použití bylo testováno na malých souborech, odpovědi u SM vč. ASM zaznamenány byly (53 %), častěji u pacientů s mediátorovým syndromem, a může vést k ústupu kostního postižení, resp. kostních bolestí. Ve vyšších dávkách má antiproliferační efekt. Jeho použití limituje špatná tolerance, zejména v psychické oblasti (deprese), která je a priori často u pacientů se SM postižená. Pozitivní efekt na kostní denzitu a bolesti kostí je dnes dosažitelný spíše použitím bisfosfonátů.  

Alogenní transplantace krvetvorných buněk (AloHSCT) 

AloHSCT je teoreticky jedinou potenciálně kurativní léčbou u pokročilých forem SM (AdvSM). Tato metoda je u SM zatížena 30 % mortalitu nesouvisející s relapsem, navíc k relapsu dojde u 42 %. Medián celkového přežití u pacientů s odpovědí na aloHSCT je 4,6 roku, u pacientů bez odpovědi pouze 1 rok. V současnosti se diskutuje o potenciálu použití TKI (midostaurin, avapritinib) v potransplantační léčbě ve formě udržovací/preemptivní terapie.

Léčba SM-AMN (systémová mastocytóza asociovaná s myeloidní neoplázií) je založena na ovlivnění převažující složky tohoto onemocnění s dvojím fenotypem. Většinou je v popředí myeloidní složka, kterou je nutno léčit, nicméně avapritinib i midostaurin prokázali účinnost i u této formy SM. Většina těchto onemocnění nese mutaci genu KIT v obou maligních klonech.

V léčbě akutní varianty MCL (mastocelulární leukémie) se bez úspěchu zkoušela indukční terapie jako u akutní myeloblastové leukémie (AML). Kladribin vedl k navození odpovědi, která u fit pacientů s dárcem umožnila časnou alogenní transplantaci krvetvorných buněk (AloHSCT). Bohužel, i po alogenní transplantaci je tříleté přežití neuspokojivých 17 %. Více odpovědí je u MCL dosaženo po avapritinibu a midostaurinu. Očekává se, že po navození remise těmito tyrozinkinázovými inhibitory bude AloHSCT u MCL spojena s lepší prognózou, zejména, pokud TKI budou součástí také udržovací léčby. 

V různých stadiích vývoje jsou další látky pro léčbu SM, jak u pokročilých, tak nepokročilých forem. V fázi klinického hodnocení jsou zejména molekuly ze skupiny stále selektivnějších inhibitorů tyrosinkináz. Bezuclastinib je perorální selektivní TKI s aktivitou proti KIT p.D816V, který je testován u indolentních i pokročilých forem SM. Elenestinib (BLU-263) je také tyrozinkinázový inhibitor, který má podobně jako bezuclastinib jen minimální průnik do CNS a vykazuje ještě vyšší specifitu pro KIT p.D816V.

Literatura

Ustun C, Karadag FK, Linden MA, et al. Systemic mastocytosis: current status and challenges in 2024. Blood Adv 2025; 9:2048–2062.

Žemličková M, Kozák T. Systémová mastocytóza – společná diagnóza pro alergologa i hematologa.Vnitř Lék 2024;4:224-232.

Wang M, Seibel MJ. Skin and bone: systemic mastocytosis and bone. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2023;2:22-0408.

Jawhar M, Schwaab J, Álvarez-Twose I, et al. MARS: mutation-adjusted risk score for advanced systemic mastocytosis. J Clin Oncol 2019;31:2846-2856.

Gotlieb J, Reiter A, DeAngelo DJ, et al. Avapritinib for advanced systemic mastocytosis. Blood 2022;15:1667-1673.

Szudy-Szcyrek A, Bachanek-Mitura O, Gromek T, et al. Real-World Efficacy of Midostaurin in Aggressive Systemic Mastocytosis. J Clin Med 2021;10:1109.

Reiter A, Gotlib J, Alvarez-Twose I, et al. Avapritinib versus midostaurin or cladribine in advanced systemic mastocytosis: A retrospective real-world external control study. Leuk Res 2025;157:1-10.

McLornan D, Czerw T, Damaj G, et al. Allogeneic haematopoietic cell transplantation for advanced systemic mastocytosis: Best practice recommendations on behalf of the EBMT Practice Harmonisation and Guidelines Committee. Leukemia 2024;38:699–711.