Systémová mastocytóza

Klasifikace, symptomatologie a diagnostika

                                                                          Mastocytózy (podle WHO a ICC, 2022)

Kožní mastocytóza bez systémového postižení je častější u dětí, na rozdíl od dospělých, kde kožní projevy jsou často projevem systémového onemocnění. Tvoří samostatnou klinickou entitu. Stejně tak mastocytární sarkom, raritní onemocnění u lidí. Naopak např. u psů je mastocytom kůže různé biologické povahy časté onemocnění. 

V roce 2022 byly uveřejněny dvě konkurenční klasifikace myeloidních malignit, WHO a ICC (International Consensus Classification). V oblasti mastocytóz se liší klasifikace jen marginálně a bez dopadu na léčebnou strategii. Systémovou mastocytózu lze tedy rozdělit na 6 subtypů uvedených na obrázku 1. Klasifikace ICC zúžila jednotku SM – AHN (SM asociovaná s další hematologickou neoplázií) na SM- AMN (SM asociovaná s další myeloidní neoplázií), protože, na rozdíl od jiných neoplázií, u myeloidních je v přítomnosti SM častá společná mutace KIT. Klasifikace ICC uvádí izolovanou mastocytózu kostní dřeně (BMM – bone marrow mastocytosis) jako podtyp indolentní SM, klasifikace WHO ji vyděluje jako zvláštní entitu, příslušné klasifikace jsou uvedeny v tabulce 1 a v tabulce 2. 

Z klinického hlediska je třeba rozlišovat dvě základní skupiny systémové mastocytózy, nepokročilou a pokročilou SM. Zdaleka nejčastější je indolentní SM (viz tabulka 3):

Tab. 3. Zastoupení jednotlivých subtypů systémové mastocytózy

MCAS (Mast Cell Activation Syndrome, syndrom aktivovaných mastocytů). 

MCAS je syndrom projevující se opakovanou systémovou aktivací mastocytů vedoucí k symptomům odpovídajícím vyplavování velkého množství mediátorů mastocytů, které splňují diagnostická kritéria uvedená v tabulce 4,  klasifikace MCAS je potom uvedena v tabulce 5.

Klonální MCAS může být diagnostikován u pacientů se systémovou mastocytózou nebo v případech, kdy je výskyt klonálních mastocytů potvrzený, ale pacient nesplňuje kritéria pro diagnózu SM. V takovém případě se jedná o monoklonální syndrom aktivovaných mastocytů (mMCAS). V hematologii je to analogická situace např. s chorobou z chladových aglutininů (CAD), u níž také nalézáme klonální proliferaci B lymfocytů v kostní dřeni, která nesplňuje kritérium pro žádné z definovaných lymfoproliferativních onemocnění. 

Systémová mastocytóza: symptomatologie

Obecně je symptomatologie SM odvozena od dvou základních patogenetických mechanismů: 1. uvolňování zánětlivých vazoaktivních mediátorů, zejména histaminu a leukotrienů (mediátorový syndrom) a 2. infiltrace orgánů, která může vést až k jejich selhání (nádorový syndrom). Indolentní SM není spojena s žádnými příznaky nebo je přítomný mediátorový syndrom různé intenzity, u pokročilých forem (ASM) dominuje naopak nádorový syndrom. Obrázek 2 shrnuje možné příznaky SM odvozené od symptomatologie jednotlivých orgánů nebo systémů. Specifickou symptomatologii může mít SM spojená s další hematologickou (myeloidní) neoplázií, kde mohou dominovat symptomy asociované choroby.

Jedním ze základních projevů nemoci je urticaria pigmentosa (UP), neboli makulopapulární kožní mastocytóza. Toto kožní onemocnění může být velmi nápadné nebo může být přítomno jen několik málo kožních morf. Obvykle se jedná o symetricky distribuované oválné červenohnědé makuly nebo papuly lokalizované na trupu a končetinách. Typické je pozitivní Darrierovo znamení (při mechanickém podráždění léze dojde k výraznému lokálnímu zarudnutí), často však může být falešně negativní při užívání antihistaminik. U všech forem systémové mastocytózy se může vyskytovat pruritus, často velmi intenzivní, permanentní, který dobře odpovídá na terapii. Příklad rozsáhlého postižení kůže je na obrázku 3 a obrázku 4. 

Dalším typickým celkovým příznakem jak indolentního, tak agresivního typu SM, jsou anafylaktické reakce na nejrůznější podněty, typicky na bodnutí blanokřídlým hmyzem (vosy, včely), na některé potraviny bohaté na histamin (mořské plody, ryby, zejména konzervované, zrající „modré“ sýry, ale také kvašené zelí, balsamikový ocet, aj.), po některých lécích (aspirin, další NSAID, aj.), výrazným spouštěčem uvolnění mediátorů je alkohol. Často ale přicházejí alergické reakce zcela neočekávaně na podněty dosud tolerované nebo neznámé, včetně emočního vypětí a také náhlých změn teplot. 

Známkou intermitentního vyplavování mediátorů jsou také abdominální příznaky, např. náhlé koliky s imperativními průjmy a zvracením. Ty mohou být přítomny samy nebo ve spojení s přechodným kožním flushem a kolapsem s tachykardií a hypotenzí. Průjem trvající delší dobu s postupnou malnutricí až kachexií je spíše známkou infiltrace sliznice gastrointenstinálního traktu mastocyty (zejména u ASM). Hlavní kardiovaskulární příznaky jsou palpitace při tachykardii, synkopa, hypotenze či hypertenze. Méně často se v rámci mediátorového syndromu vyskytuje perikardiální výpotek. 

Jedním z významných příznaků je kostní postižení. Mohou se vyskytovat tyto 3 typy postižení, která se navíc mohou kombinovat: difuzní osteoporóza, osteolytická ložiska a/nebo ložiska osteosklerózy. Ložisková osteolýza, resp. těžká difuzní osteoporóza mohou být příčinou patologických fraktur. Osteosklerotická ložiska s okolními ložisky osteolýzy jsou typická pro pokročilé formy, ostatně větší podíl osteosklerózy, zvýšení minerálové denzity, patří k negativním prognostickým faktorům u pokročilých forem SM. 

U pokročilých forem bývá také přítomna vedle malabsorpce, váhového úbytku a postižení skeletu také hepatosplenomegalie (patologické hodnoty jaterních testů, ascites) a různě vyjádřené stupně cytopenie. 

Do klinického obrazu SM patří také depresivní syndrom, poruchy spánku a úbytek kognitivních funkcí. Tzv. brain fog ("mozková mlha": poruchy koncentrace, problémy s pamětí a zpomalené myšlení) se vyskytuje až u 86 % pacientů se SM. Deprese a poruchy spánku obvykle dobře reagují na zahájení terapie. Mezi celkové, tzv. konstituční příznaky patří únava, anorexie, noční pocení a úbytek na váze, předpokládá se, že podíl na jejich vzniku mají zejména cytokiny IL-1β a IL-6. Emoční vypětí a stres také patří ke známým spouštěčům mediátorového syndromu. 

Méně častým orgánem postiženým přímou infiltrací mastocyty jsou plíce, kde se může onemocnění projevit v podobě intersticiálního nebo mnohočetného nodulárního postižení.

Specifickou jednotkou v rámci SM je forma s lymfadenopatií, někdy provázená eosinofilií. U těchto forem můž být diagnóza mastocytózy překvapivým výsledkem histologického vyšetření lymfatické uzliny. 

Zvýšená tendence ke krvácení je způsobena několika faktory, kromě trombocytopenie a trombocytopatie může být způsobena aktivací mastocytů s uvolňováním mediátorů, mimo jiné také heparinu. Koagulopatie je častější u pacientů s pokročilými formami, poruchy primární hemostázy se vyskytují spíše u indolentních forem. 

U SM–AMN (AHN) obvykle dominuje symptomatologie příslušné asociované hematologické malignity. Nejčastěji jde o chronické myeloproliferativní onemocnění (MPN), chronickou myelomonocytární leukémii (CMML), akutní myeloidní leukémii (AML) a myelodysplastický syndrom (MDS). Nejen symptomatologie, ale zejména léčba SM-AMN odpovídá většinou povaze onemocnění nemastocytárního.

Systémová mastocytóza: diagnostika

Nejdůležitějším bodem diagnostiky SM samotný začátek: na tuto diagnózu je nutno myslet. Jde o méně časté onemocnění, z větší části indolentní, ale mající rozmanitou a často bouřlivou symptomatologii, která může pacientům výrazně s nižovat kvalitu života. Nejčastějším problémem diagnostiky je odlišit SM od neklonálního syndromu aktivace mastocytů (MCAS) a indikovat nebo neindikovat u daného pacienta invazivní vyšetření (většinou biopsii kostní dřeně) a vyšetření mutace KIT.  Indikace těchto vyšetření musí být samozřejmě individuální, určitým vodítkem může být tzv. REMA skóre, které na základě jednoduchých klinických kritérií a hladiny tryptázy stanoví pravděpodobnost přítomnosti klonálního mastocytárního onemocnění u pacientů s projevy aktivace mastocytů (tab. 6). 

Tab. 6.: REMA skóre pro určení pravděpodobnosti SM u pacientů s příznaky aktivace mastocytů

Pokročilé formy SM s nádorovým syndromem jsou spojeny s kratším přežíváním, u nich je třeba začít s cytoredukční terapií co nejdříve, to klade nároky na rychlost diagnostiky. Na obrázku 5 je vyznačen zjednodušený diagnostický algoritmus SM.  

Součástí stagingu pacienta s mastocytózou by mělo být kromě vyšetření kostní dřeně, krevního obrazu, molekulárně - genetických vyšetření (viz výše) také vyšetření koagulace, jaterních a renálních funkcí a zobrazovací vyšetření na přítomnost organomegalie a ke zhodnocení kostního postižení. Někteří autoři doporučují počítačovou tomografii (CT) nebo magnetickou rezonanci (MRI), role PET/CT není u SM ještě plně zhodnocena. Pacienti se SM ovšem inklinují k alergickým reakcím vč. těch na kontrastní látky, proto pokud není specifický důvod, upřednostňujeme v rámci kombinaci prostého RTG hrudníku (plic) a sonografie břicha. K posouzení kostního postižení indikujeme nativní low dose CT, stejně jako u mnohočetného myelomu, s upřesněním suspektních oblastí pomocí MRI. Také denzitometrie by měla být standardní součástí úvodního vyšetření a měla by být prováděna pravidelně i během sledování a/nebo léčby. 

Klasifikace SM je založena na diagnostických kritériích podle ICC (International Consensus Classification), resp. WHO. Dle těchto kritérií je SM nyní definována buďto splněným hlavním kritériem, nebo, v případě jeho absence, přítomností alespoň 3 ze 4 vedlejších kritérií. Přehled a srovnání těchto kritérií jsou uvedeny v  tab. 7 a tab. 8.

Klíčovým vyšetřením pro stanovení diagnózy SM je histologické a morfologické vyšetření, nejčastěji kostní dřeně (obr. 6 - 13). Hlavním kritériem je nález multifokálních denzních infiltrátů (agregátů) s imunohistochemickou aktivitou tryptázy a/nebo CD117 pozitivních mastocytů (≥15 mastocytů v agregátu). Histologické zhodnocení kostní dřeně rovněž pomáhá při určení typu jiného hematologického onemocnění v případě SM-AMN nebo v případě MCL.

Mezi vedlejší kritéria patří hladina sérové tryptázy >20 ng/ml. Neplatí však u SM-AMN, protože u některých myeloidních malignit může být tryptáza zvýšena bez přítomnosti klonálních mastocytů, a s opatrností je třeba její hladinu hodnotit u možné HαT. Pokud je molekulární vyšetření dostupné, doporučuje WHO klasifikace korelovat hladinu tryptázy s množstvím kopií genu TPSAB1. Mezi vedlejší, ale velmi důležitá kritéria patří pochopitelně průkaz KIT p.D816V nebo jiné aktivační mutace v genu KIT, exprese CD25, CD2 a/nebo CD30 na povrchu mastocytů z kostní dřeně, periferní krve nebo jiného orgánu mimo kůži. Podmínkou (malým kritériem) je také, aby ≥25 % mastocytů z biopsie kostní dřeně nebo jiného periferního orgánu mělo atypický (nejčastěji vřetenitý) tvar nebo nezralou morfologii. 

Pro průkaz mutace genu KIT je třeba použít metody s vysokou citlivostí (Q-PCR, ddPCR, využití mutačně specifických PCR, případně NGS), a je třeba stanovit frekvenci variantní alely (VAF), která má prognostický význam. Záchyt mutace KIT je o něco nižší v periferní krvi oproti kostní (dáno nižším zastoupením patologických mastocytů ve vzorku).

Pokud jsou diagnostická kritéria splněna, klasifikujeme SM dle rizika do jednotlivých kategorií na základě přítomnosti B nebo C symptomů. 

B symptomy reflektují míru nádorové nálože u stále ještě nepokročilé formy SM (non-advSM) a jsou uvedena v tabulce 9. 

Výskyt alespoň jednoho C symptomu definuje pokročilou SM (AdvSM). Ke klasifikaci SM s kostním postižením je třeba přistupovat obezřetně: kostní poškození s rozsáhlými osteolytickými ložisky s patologických frakturami splňují C kritérium, ložiska bez fraktur však musí být větší než 2 cm (tab. 10). Difuzní osteoporóza s několika málo menšími ostetolytickými ložisky a kostními bolestmi mohou provázet i indolentní mastocytózu (ISM).

Literatura

Ustun C, Karadag FK, Linden MA, et al. Systemic mastocytosis: current status and challenges in 2024. Blood Adv 2025; 9:2048–2062.

Žemličková M, Kozák T. Systémová mastocytóza – společná diagnóza pro alergologa i hematologa.
Vnitř Lék 2024;4:224-232.

Valent P, Hartmann K, Bonadonna P, et al. Global Classification of Mast Cell Activation Disorders: An ICD-10-CM–Adjusted Proposal of the ECNM-AIM Consortium. J Allergy Clin Immunol Pract. 2022;8:1941-1950.

Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719.

Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022;11:1200-1228.

Wang M, Seibel MJ. Skin and bone: systemic mastocytosis and bone. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2023;2:22-0408.

McMurray JC, Pacheco CS, Schornack BJ, et al. Standardized indolent systemic mastocytosis evauations across a health care system: implications for screening accuracy. Blood 2024;144: 408–419.