Systémová mastocytóza

Patofyziologie mastocytóz

Klonální proliferace mastocytů

Mastocyty (MC - mast cells, žírné buňky) pocházejí z hematopoetických kmenových buněk (Hematopoietic Stem Cells - HSCs), představují tedy samostatnou vývojovou linii, ale narozdíl od ostatních dozrávají až v cílových tkáních. Interakce mezi receptorem KIT a jeho ligandem - SCF (stem cell factor), hraje zásadní roli v regulaci maturace, proliferace, adheze, chemotaxe a přežívání mastocytů. Nejčastější jsou somatické aktivační mutace v tyrosinkinázové doméně KIT, zejména mutace D816V, ty byly identifikovány u většiny dospělých pacientů se systémovou mastocytózou (SM). Další mutace genu KIT byly popsány také, ale s velmi nízkou frekvencí (<5%). U dětských pacientů s mastocytózou je mutace KIT p.D816V méně častá (přibližně 40 % vs. >80 %). Je třeba zdůraznit, že samotné mutace KIT nedokážou vysvětlit celé klinické spektrum SM, nicméně zatím převažuje názor, že mutace genu KIT je v patogenezi SM klíčová. 

Účinky stálé aktivace genu KIT závisí na vývojovém stádiu buňky, v níž dojde ke vzniku mutace. U pacientů se systémovou mastocytózou jsou mutace zasahující nediferencované progenitory spojeny s mnohočetným postižením krevních linií a s těžkým systémovým fenotypem onemocnění; naproti tomu mutace vzniklé v buňkách již zadaných linii MC nebo v samotných zralých MC vedou k mírnějším formám onemocnění. S tím jistě souvisí zkušenost, že systémová mastocytóza se může vyskytovat současně s jinými hematologickými malignitami. Většina pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS), myeloproliferativní neoplázií (MPN) nebo překryvným MDS/MPN, které nesou mutaci KIT p.D816V, mají současně klonální proliferaci mastocytů.

Mutace genu KIT p.D816V se vyskytuje až u 95% případů SM. Nepřítomnost této mutace souvisí mimo jiné i s některými morfologickými variantami SM. Na rozdíl od klasické SM, která je spojena s abnormální morfologií mastocytů (např. vřetenovitým tvarem a hypogranulací) a mutací KIT p.D816V, vyskytuje se u podskupiny pacientů (<10 % všech SM) tzv. dobře diferencovaná SM (well-differentiated SM, WDSM). Pro tu je typická zralá morfologie MC (kulaté, plně granulované mastocyty) a nižší frekvence mutace KIT p.D816V. Také chronická forma vzácné mastocytární leukémie (MCL) je méně agresivní než akutní MCL a je spojena s morfologicky zralými MC a méně častým výskytem mutací KIT než akutní forma.

Jak bylo již zmíněno, zatím předpokládáme, že somatická mutace KIT je hlavním patogenetickým mechanismem u SM. Nicméně u systémové mastocytózy byly identifikovány další mutace mimo gen pro KIT (tab. 1), například v genech TET2, ASXL1, SRSF2, JAK2 V617F, Nras a ETNK1 (ethanolamin kináza 1) s tím, že celkové přežití je negativně ovlivněno zejména mutacemi v SRSF2, ASXL1 a RUNX1. Ztráta TET2 vede k agresivnějšímu fenotypu onemocnění. Kombinace mutace KIT s mutacemi SRSF2/ASXL1/RUNX1 je dnes považována u SM za nejvýznamnější negativní prognostický faktor. Kromě toho mohou hrát důležitou roli v patogenezi systémové mastocytózy některé další signální dráhy: například dráhy STAT5 a AKT. Mutace TP53 nejsou u SM běžné, ale mohou spolupracovat s KIT p.D816V při iniciaci onemocnění. 

Identifikace těchto genetických a epigenetických změn a pochopení jejich vzájemných interakcí a mechanismů podílejících se na klonální proliferaci mastocytů je zásadní mimo jiné pro vývoj racionálně cílené terapie.

Tab. 1. Mutace KIT a další přídatné mutace u systémové mastocytózy

V patogenezi SM mohou hrát důležitou roli ještě další genetické mechanismy. Studie na zvířecích modelech dokazují, že k účinku mutace KIT p.D816V během indukce SM jsou zapotřebí další kooperující změny a že i jiné molekulární abnormity mohou hrát významnou roli. Jde na příklad o aberantní signalizace tropomyosin-related kináz (TRK). Tropomyosin- related kinázy jsou transmembránové receptory pro molekuly růstových faktorů z rodiny neurotrofinů například BDNF (brain derived neurotrophic factor). 

Mediátorový syndrom

Mastocyty po aktivaci uvolňují široké spektrum mediátorů. Některé z nich jsou předem v granulích mastocytů přítomny (preformované mediátory), jiné jsou velmi rychle (i během minut) syntetizovány v mastocytu po aktivaci (lipidové - eikosanoidové mediátory) a dále je to řada cytokinů a chemokinů. Neadekvátní náhlé nebo konstitutivní uvolňování těchto mediátorů vede u mastocytárních onemocnění k řadě klinických příznaků.

Mezi preformované mediátory patří:

• histamin
• tryptáza
• chymáza
• carboxypeptidáza A 
• neutrální proteázy
• heparinové proteoglykany
• tumor necrosis factor (TNF) alfa

Z hlediska diagnostiky je nejdůležitějším produktem mastocytů tryptáza, jejíž hladinu lze stanovit v séru a pokud je permanentně zvýšená, je jedním z diagnostických kritérií systémové mastocytózy.

Po aktivaci využívají mastocyty membránové fosfolipidy k syntéze dalších eikosanoidových mediátorů: prostaglandinů (PG, zejména PGD2), leukotrienů (LT) a destičky aktivující faktor (PAF). Mastocyty produkují a uvolňují multifunkční cytokiny a chemokiny, které přitahují a aktivují další buňky v zánětlivém mikroprostředí. Patří mezi ně cytokiny typu T helper 2 (Th2), interleukin (IL)-4 a IL-5, které jsou považovány za klíčové pro udržení alergické odpovědi, a několik chemokinů, jež rekrutují neutrofily a aktivují fibroblasty. Dále jsou to IL-1, IL-6, IL-9 a IL-37.

Metabolity některých mediátorů lze stanovit také v moči: N-methyl-histamin, dále 2,3-dinor-11-beta-prostaglandin F2-alpha a Leukotrien E4 (LTE4).

Hereditární hyper - ⍺ - tryptazémie (H⍺T)

Jde o vrozenou genetickou abnormitu, multiplikaci genu TPSAB1 pro tryptázu alfa, autozomálně dominantně dědičnou poruchu, tedy relativně častou (asi 6% populace) s konstitutivně zvýšenou hladinou tryptázy v séru. Ta však obvykle nedosahuje vysokých hodnot častých např. u SM. U jedné třetiny nositelů této mutace se vyvine mediátorový syndrom, nejčastěji jde o anafylaktické reakce. 

Hereditární hyper - ⍺ - tryptazémie může komplikovat diagnostický proces při podezření na SM (zejména indolentní formy). V ideálním případě by před zahájením invazivního vyšetření směrem k SM měla být vyloučena pouhá H⍺T. Zajímavé ale je, že incidence SM u jedinců s H⍺T je vyšší než v běžné populaci a navíc u pacientů se SM je multiplikace genu TPSAB1 častější než u populace bez SM. 

Literatura

Zhixiong Li. New Insights into the Pathogenesis of Systemic Mastocytosis. Int J Mol Sci 2021; 22, 4900.

Conti P, Lauritano D, Caraffa A, et al. Microglia and mast cells generate proinflammatory cytokines in the brain and worsen inflammatory state: Suppressor effect of IL-37. Eur J Phramacol 2020;875: 173035

Sizemore JA, Hansen S, Moran CA, et al. Mastocytosis: Part I: Pathogenesis, Clinical Presentation and Classification. J Am Acad Dermatol 2025;S0190-9622(25)02366-7.

Luskin KT, White AA, Lyons JJ. The Genetic Basis and Clinical Impact of Hereditary Alpha-Tryptasemia. J Allergy Clin Immunol Pract 2021;9:2235-2242.